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近年来，免疫治疗在食管癌领域的研究如火如荼，取得诸多重大突破。免疫治疗已经成为晚期食管癌的标准治疗，然而对于免疫经治患者的后续治疗选择十分有限，临床仍在不断探索更佳的治疗组合。

由郑州大学第一附属医院王峰教授牵头开展的CAP 02研究旨在探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（即“双艾”方案）作为二线治疗晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性，该研究设计为两个队列，队列一入组人群为一线化疗失败后食管癌患者，其研究结果2022年荣登《柳叶刀》子刊，引起广泛关注。在刚刚结束的2023 ASCO GI大会上，CAP 02研究再传捷报，公布了队列二：一线免疫治疗失败食管癌患者接受“双艾”方案的疗效与安全性初步数据。

CAP 02研究设计

本刊特邀王峰教授解读CAP 02研究结果，探索免疫耐药人群治疗策略，把脉食管癌临床治疗发展方向。现整理访谈精粹，以飨读者。

王峰教授

郑州大学第一附属医院

郑州大学一附院肿瘤科一病区主任主任医师、教授、博士生导师

河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者

河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编

2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）

国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员

国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员

中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员

北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委

河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长

河南省医学会肿瘤分会常委

河南省抗癌协会理事

河南省抗癌协会肉瘤专委会主委

河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委

河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委

河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委

河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任

河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主

革故鼎新， CAP 02研究探索免疫经治人群再出发

免疫治疗出现前，化疗是晚期食管癌的主要治疗手段，患者生存获益十分有限。2019年随着KEYNOTE-181、ESCORT和ATTRACTION-03三大研究的成功，食管癌免疫治疗时代自此开启。其中，首个针对中国食管鳞癌人群的免疫治疗III期研究——ESCORT研究结果显示，相较于化疗，卡瑞利珠单抗单药二线治疗食管癌可显著改善患者的中位总生存期（mOS，试验组8.3月vs对照组6.2月，HR=0.71）。

然而，二线免疫单药治疗食管癌的客观缓解率仅约13~20%，OS提升也不够显著，即使在PD-L1表达阳性的优势人群中也仅实现了3个月的OS提升，临床希望探索新的治疗方案，进一步提升二线免疫治疗的疗效，因此我们设计了CAP 02研究，评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗化疗或免疫治疗后进展或不耐受晚期食管鳞癌患者中的疗效。CAP 02研究队列一结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗化疗失败的晚期食管癌患者，已确认的客观缓解率（confirmed ORR）达34.6%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）达15.8个月。这一研究结果发表于国际权威杂志《柳叶刀·肝病胃肠病学》（IF=45.042），代表着国际学界对中国食管癌领域研究的认可。

CAP 02 cohort-1研究结果

2021 年，免疫治疗在食管癌领域的应用不断前移，以ESCORT-1st为代表的多项食管癌免疫一线治疗III期临床研究相继获得成功，推动免疫治疗成为晚期食管癌一线治疗的标准。此种形势下，食管癌的二线治疗应主要针对免疫治疗耐药的人群，针对免疫治疗耐药患者的后续方案选择也成为临床上亟待解决的难题，一线免疫进展后能否进行免疫再挑战也亟待更多探索给出答案。

在此背景下，在CAP 02研究队列一入组结束后，我们团队迅速开展队列二研究，纳入一线免疫治疗失败的食管癌患者，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对免疫经治人群的疗效与安全性。

CAP 02研究队列二计划入组40例患者，目前已基本完成。截至2022年9月，初步统计数据结果显示，17例患者完成疗效评价，其中7例达到部分缓解(PR)，9例患者达到疾病稳定(SD)，ORR达41%，疾病控制率（DCR）达94.1%，疗效令人满意。

CAP 02 cohort-2研究结果

CAP 02研究是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期食管癌二线的首次探索，同时本次大会公布的队列二结果也是首个食管癌领域免疫再挑战的的研究数据。该数据表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可以为免疫经治患者带来获益，为食管癌免疫耐药这一愈加庞大的人群带来新的希望。虽然这一数据仍需要进一步验证，但我们相信“双艾”治疗模式将为食管癌二线治疗带来更广阔的前景。

重启免疫， “双艾”方案为免疫经治人群带来破局之道

从机制来看，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼有协同增效作用，联合使用可改善肿瘤免疫微环境，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，因此，CAP 02研究队列二中一线免疫经治的食管癌患者，接受 “双艾”方案也能再次获得缓解，初步客观缓解率高达41%，提示”双艾”协同增效，可作为免疫耐药再挑战的选择。

目前，我们对肿瘤免疫耐药的机制仍在探索中，免疫治疗与其他治疗手段的联合也值得期待：免疫治疗联合局部放疗可释放更多肿瘤特异性抗原，激活免疫，发挥协同抗肿瘤作用；PD-1/PD-L1单抗联合其他免疫检查点抑制剂（如LAG3、TIM3等）的双免治疗也是对抗免疫耐药的策略之一；此外，免疫治疗联合表观遗传学抗肿瘤药物的相关研究也在不断探索当中。

总的来说，联合治疗能从不同作用机制重启免疫，从免疫逃逸走向免疫清除，从免疫耐受走向免疫活化，从而实现免疫治疗的全程获益。此次CAP 02研究队列二初步结果的公布，为免疫治疗耐药人群进行免疫再挑战提供了证据，值得进一步思考和探索。

重点布局，卡瑞利珠单抗为中国食管癌患者全程护航

作为国产原研药物的优秀代表，卡瑞利珠单抗在中国特色肿瘤食管癌领域重点布局，从晚期、局晚期到围手术期，不断探索、积累证据，多项研究取得突破并获批适应症，为中国食管癌患者带来更长生存希望。

针对晚期食管癌患者，两项大型III 期临床研究ESCORT和ESCORT-1st研究奠定了卡瑞利珠单抗在晚期食管癌治疗中的标准治疗地位，并促使卡瑞利珠单抗成为《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》中唯一获得晚期一线二线I级推荐，IA 类证据的国产PD-1 单抗。此次ASCO- GI会议上公布的CAP02 研究初步证实了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对食管癌免疫经治患者的疗效和安全性，进一步优化了食管癌患者全程治疗方案。

除了III 期RCT 研究外，2022 年由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展、首个中国大样本食管癌真实世界研究——ESCORT-RWS 研究也重磅公布结果，其出色的数据与ESCORT、ESCORT-1st两项III 期研究互相验证，力证卡瑞利珠单抗在晚期食管癌的疗效与安全性。同时，ESCORT-RWS研究提示在真实世界中，高龄及身体状况较差的食管癌患者也能从卡瑞利珠单抗治疗中获益。

针对局部晚期不可手术的食管癌，免疫治疗联合同步放化疗疗效出众，潜力可期。天津肿瘤医院庞青松教授牵头开展的一项卡瑞利珠单抗联合同步放化疗的研究，其结果显示ORR高达83.3%，1年PFS率达80%，1年OS率达85%，与可手术切除患者的生存数据相仿，令人欣慰。

针对围术期食管癌，卡瑞利珠单抗亦有十余项研究开展。其中，上海市胸科医院李志刚教授牵头展开的NICE研究显示，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管癌的pCR率达39.2%，相较于新辅助同步放化疗，实现了疗效和安全性上的优化升级。基于NICE 研究，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗方案也纳入了《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》推荐。

综上所述，从晚期、不可手术局晚期再到围术期，卡瑞利珠单抗在食管癌领域不断探索和积累证据，成为覆盖食管癌全病程、惠及更多食管癌人群的PD-1单抗。期待未来更多卡瑞利珠单抗研究数据公布，让中国食管癌专家在国际学术舞台上发出更强有力的声音，引领全球食管癌领域发展。

来源：政信理财网，更多详情请咨询理财顾问：136-2194-8357（微信同）

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